A aprovação total neste mês do medicamento Leqembi, para tratamento do Alzheimer, marcou uma mudança histórica no tratamento da doença: pela primeira vez, os médicos têm uma medicação para prescrever que comprovadamente retarda a perda de memória e da capacidade de realizar tarefas diárias.
Um segundo medicamento pode se juntar ao lecanemab –cujo nome comercial é Leqembi– no mercado até o fim do ano: o donanemab, da Eli Lilly.
A fabricante afirmou em um comunicado à imprensa que concluiu a submissão do medicamento à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA –órgão semelhante à Anvisa no Brasil– e espera uma ação regulatória até o fim do ano.
Estima-se que mais de 6 milhões de norte-americanos tenham Alzheimer, com cerca de 1 milhão estimado nos estágios sintomáticos iniciais, em que essas drogas mostraram benefícios.
Porém, embora os medicamentos sejam os primeiros a frear a progressão aparentemente inexorável da doença de Alzheimer, especialistas questionaram o grau de seu benefício em uma série de editoriais publicados na segunda-feira no “Journal of the American Medical Association”, juntamente com os dados do donanemab.
Tanto o Leqembi quanto o donanemab funcionam eliminando os acúmulos de uma proteína no cérebro chamada amilóide, uma marca registrada da doença de Alzheimer.
“Donanemab foi muito eficaz na eliminação de seu alvo, o amilóide cerebral, mas o efeito clínico foi comparativamente fraco”, escreveram Jennifer Manly, do Columbia University Irving Medical Center, e Kacie Deters, da University of California, Los Angeles, em um editorial.
Os pacientes que tomaram o medicamento no estudo com mais de 1.700 pessoas tiveram progressão da doença 35% mais lenta do que aqueles que receberam placebo ao longo de um ano e meio em uma medida chamada Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer, ou iADRS, mostraram os resultados. Isso equivalia a uma perda de seis pontos em uma escala de 144 pontos para aqueles que tomavam a droga, em comparação com uma perda de nove pontos para aqueles que tomavam placebo.Confira 10 dicas para o correto uso de medicamentos
Em outro editorial no “Journal of the American Medical Association”, os pesquisadores tentaram colocar esse resultado e outros do estudo em termos da vida real: para pacientes que tomam donanemab, há um risco menor de progredir de comprometimento cognitivo leve ou de total independência nas atividades diárias para leve demência, necessitando de auxílio em algumas atividades diárias; ou de progredir de demência leve a moderada, necessitando de alguma ajuda com o autocuidado básico.
Lilly avaliou pacientes em grupos com base em seus níveis de outra proteína associada ao Alzheimer, chamada tau, e a redução de 35% na progressão da doença foi observada naqueles com níveis baixos a médios, considerados em estágios menos avançados da doença do que aqueles com níveis mais altos. Quando aqueles com níveis mais altos foram incluídos, o benefício foi de 22% em relação ao placebo.
Para pacientes na categoria baixa/média, os pesquisadores apontaram que o medicamento retardou o declínio em 4,4 meses durante o teste de 18 meses na escala iADRS. Em outra escala, conhecida como Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, ou CDR-SB, diminuiu o declínio em 7,5 meses.
“Embora a desaceleração do declínio clínico observada neste estudo represente um começo importante e possa ser considerada clinicamente significativa para alguns pacientes, ainda é necessário o desenvolvimento de tratamentos mais impactantes e seguros”, escreveram os autores.
A hesitação dos especialistas sobre o grau de benefício não se limita ao donanemab; também se aplica a Leqembi. Na medida CDR-SB da progressão da doença, o donanemab mostrou uma desaceleração de 36% em comparação com o placebo no grupo baixo/médio e uma desaceleração geral de 29%, enquanto o Leqembi, vendido pelas farmacêuticas Eisai e Biogen, mostrou um benefício de 27% sobre placebo.
Para o chefe de pesquisa da Lilly, Daniel Skovronsky, os resultados do estudo donanemab respondem a algumas questões-chave e indicam maneiras de alcançar maiores benefícios para os pacientes com Alzheimer.
“Uma das perguntas que tínhamos era: o efeito aumenta com o tempo?” disse ele em entrevista à CNN. “Isso é importante porque a doença de Alzheimer é uma doença crônica que pode durar uma década ou mais.”
Ele disse que a cada ponto de tempo medido pelos pesquisadores, a diferença entre os pacientes em donanemab e placebo estava crescendo.
A empresa também projetou o teste para que os pacientes pudessem parar de tomar o medicamento se amiloide suficiente fosse eliminado de seu cérebro; cerca de metade dos pacientes mudou para placebo com base nessa métrica em seis ou 12 meses, disse Skovronsky. Mesmo para esses pacientes, observou ele, “os benefícios continuaram a aumentar com o tempo”.
“Ficamos encantados em ver isso”, disse Skovronsky. “Depois de se livrar das placas, você mudou fundamentalmente a trajetória da doença de maneira positiva. Você não precisa continuar a fazer terapia para obter esses benefícios.”
Outra questão que o estudo procurou responder, disse Skovronsky, foi se houve maior benefício para as pessoas no início do curso da doença. Tem sido uma hipótese de que o tratamento precoce da doença de Alzheimer com drogas de compensação de amiloide produziria melhores resultados; Skovronsky disse que o estudo do donanemab confirmou isso.
“Poderíamos olhar para pessoas que tinham comprometimento cognitivo leve, MCI, que é o estágio inicial, versus Alzheimer leve versus Alzheimer moderado”, explicou Skovronsky. “E a droga funcionou em todos os três grupos, mas o efeito foi mais forte no primeiro, nos pacientes MCI”.
Eles observaram um efeito semelhante quando os pacientes foram separados por idade: aqueles com menos de 75 anos, no grupo baixo/médio, tiveram maior lentidão da doença do que aqueles com 75 anos ou mais: 48% na escala iADRS para os pacientes mais jovens em comparação com 25% para o mais velhos.
Lilly está realizando um teste em pacientes que ainda não apresentam sintomas da doença de Alzheimer para ver se os resultados são mais fortes, e Skovronsky disse que esses resultados lhes dão mais confiança de que o estudo será bem-sucedido.
“Se este estudo pode retardar a progressão da doença em 40 ou 50% nos estágios iniciais da doença, agora vamos ainda mais cedo em nosso estudo de prevenção e talvez possamos pará-lo completamente”, disse Skovronsky. “Então, estamos muito animados com isso.”
Leqembi também está em um estudo de prevenção em pessoas com risco elevado de Alzheimer.
Para o uso atual dos medicamentos, em pessoas com estágios iniciais da doença, os editoriais enfatizaram a necessidade de continuar o estudo por períodos mais longos, o que as empresas continuarão fazendo. Eles também notaram que o quão bem eles funcionam não é a única preocupação.
As drogas são administradas por infusão intravenosa, sendo o Leqembi a cada duas semanas e donanemab a cada quatro.
As maiores preocupações de segurança são o inchaço ou sangramentos no cérebro normalmente observados na ressonância magnética, conhecidos como anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide, ou ARIA. Donanemab teve uma taxa de ARIA de qualquer tipo de 37%, em comparação com 15% para pacientes com placebo. Enquanto Lilly disse que a maioria dos casos foi leve a moderada, alguns foram graves e houve três mortes de pacientes no grupo donanemab e um no placebo, considerado relacionado ao tratamento.
No estudo de Fase 3 de Leqembi, 22% dos pacientes apresentaram ARIA de qualquer tipo, em comparação com 10% no placebo. Algumas mortes de pacientes também foram relatadas em estudos de extensão de Leqembi.
Os pacientes também podem apresentar reações à infusão.
E os remédios não são baratos: Leqembi custa US$ 26.500 por ano antes do seguro. Sua aprovação total pelo FDA desbloqueou uma cobertura mais ampla do Medicare, mas os pesquisadores observaram nos editoriais na segunda-feira que alguns pacientes ainda podem estar sujeitos a grandes custos diretos para partes do tratamento ou exames complementares que o seguro não cobre. A Lilly não revelou qual será o preço do donanemab depois de aprovado, já que os fabricantes de medicamentos normalmente não comentam sobre os preços antes da aprovação.
O fato de o donanemab ser projetado para ser interrompido quando os pacientes atingem um certo nível de depuração amiloide o diferencia do Leqembi. O médico Lawrence Honig, professor de neurologia no Irving Medical Center da Universidade de Columbia, que ainda não tinha visto os resultados completos do donanemab, argumentou que é científica e clinicamente “irrealista pensar que o processo de Alzheimer será interrompido por seis a 18 meses de tratamento com anticorpos .”
“O Alzheimer é uma doença crônica que envolve o acúmulo lento e gradual de formas beta-amilóides no cérebro”, escreveu ele à CNN por e-mail. “Não é provável que a remoção de placas ao longo de alguns meses impeça a progressão do processo da doença.”
Além disso, Honig, que presta consultoria para empresas como Eisai, Biogen e Lilly e faz pesquisas clínicas sobre medicamentos para Alzheimer, disse que pode ser difícil usar donanemab por um longo prazo, porque muitos pacientes desenvolvem uma resposta imune contra ele na forma de antidroga. anticorpos. Essa resposta imune também ocorre com o Leqembi, disse Honig, mas observou que ela “ocorre de maneira muito mais proeminente” com o donanemab.
Uma limitação do estudo donanemab, argumentaram os pesquisadores nos editoriais, era que a maioria dos pacientes era branca – cerca de 90%.
“Os fardos relacionados à demência são sentidos de forma desproporcional em comunidades historicamente marginalizadas porque as desigualdades estruturais enraizadas no racismo, xenofobia e sexismo aumentam os fatores de risco para comprometimento cognitivo, aumentam as barreiras ao diagnóstico e reduzem o acesso aos cuidados”, escreveram Manly e Deters. “Tem sido desencorajador que recentes ensaios clínicos de anticorpos monoclonais de eliminação de amiloide não tenham conseguido atingir as metas de inclusão de grupos minoritários”.
A fabricante Lilly disse que mais de um quarto das pessoas selecionadas para o teste eram membros de grupos minoritários, mas menos pessoas que eram negras ou hispânicas tiveram exames positivos confirmando que tinham proteínas amiloides e tau necessárias para ingressar no estudo.
A empresa disse em comunicado que há necessidade de mais estudos para entender o motivo e prometeu que está “comprometida em identificar e implementar soluções que resultarão em representação diversificada, melhorarão a equidade na saúde e gerarão evidências para apoiar melhores resultados para os pacientes”.
Mesmo com os muitos questionamentos sobre a magnitude do benefício dos novos medicamentos, seu custo, segurança e complexidade de administração, para alguns pacientes, eles representam uma das coisas mais importantes que existem: a esperança.
“Quando recebemos nosso diagnóstico, muitas coisas passam por nossas mentes – e não é apenas como essa doença afetará minha família e a mim, mas que realmente não há esperança para o nosso futuro”, disse Joe Montminy, que no 59 está vivendo com Alzheimer de início mais jovem. “E com esses tratamentos, agora temos esperança, a esperança de que um desses tratamentos possa nos ajudar.”
FONTE: Por CNN
